Issue d’un programme de recherche de 10 ans mené par le Dr. Manuel Rosa-Calatrava et son équipe au sein du Laboratoire de Virologie et Pathologie Humaine rattaché au CIRI (UCBL, ENS Lyon, Inserm et CNRS) avec le soutien fort des filiales de l’UCBL, Lyon Ingénierie Projet (LIP) et EZUS, puis boostée par PULSALYS, la startup Signia Therapeutics fondée en avril 2017 propose une technologie de rupture qui permet de repositionner des médicaments déjà sur le marché ou des molécules ayant franchi des étapes cliniques avancées sans mise sur le marché, pour de nouvelles indications thérapeutiques et traitements contre les maladies infectieuses. Cette stratégie pourrait s’avérer payante dans la lutte contre le Covid-19 et le projet de recherche du laboratoire proposé en partenariat avec Signia Therapeutics a été sélectionné et financé par le consortium REACTing, coordonné par l’Inserm, le CNRS et l’Institut Mérieux (Mérieux research grant).
Le repositionnement de médicaments dans de nouvelles indications thérapeutiques
Lauréate du concours i-Lab 2017 et labellisée « French Tech Seed » par le consortium Pouss@LYS en mars dernier, Signia a finalisé une première levée de fonds qui lui permettra de poursuivre le développement de sa plateforme SIGNATURA de criblage in silico, d’évaluation et de validation in vitro, ex vivo et in vivo de médicaments pour leur repositionnement dans le traitement des infections respiratoires. « L’exemple le plus connu de molécule repositionnée pour un nouvel usage thérapeutique est le Viagra (Sildénafil), qui s’est avéré inefficace dans le traitement de l’angine de poitrine, pour laquelle elle était destinée au départ, mais qui s’est révélée très efficace pour le traitement des dysfonctionnements de l’érection » rappelle Philippe Personne, CEO de Signia Therapeutics, soulignant la part de sérendipité, c’est à dire du hasard, dans cette découverte fortuite issue d’observations cliniques.
« L’originalité et l’innovation de Signia Therapeutics est de proposer une approche scientifique, rationnelle et rationalisée de repositionnement de médicaments, basée sur la caractérisation de signatures transcriptomiques » explique Philippe Personne, rappelant que le transcriptome est le reflet de l’expression des gènes de la cellule dans des conditions physiologiques et/ou pathologiques précises, comme par exemple dans le cas d’infections respiratoires. En effet, des virus respiratoires comme ceux responsables de la grippe (influenza) ou des bronchiolites des jeunes enfants, tels que le Virus Respiratoire Syncytial (VRS) ou encore le coronavirus au potentiel pandémique MERS-CoV, qui sévit régulièrement au Moyen-Orient, provoquent un état profond et durable dans le temps de modifications du transcriptome cellulaire.
Le laboratoire de recherche VirPath
Or le laboratoire de Virologie et Pathologie Humaine (VirPath) rattaché au CIRI (UCBL, ENS Lyon, Inserm et CNRS), dont est issue la startup Signia Therapeutics, a mis au point et validé une technologie de rupture qui s’appuie sur le paradigme récent de polypharmacologie (une molécule n’a pas qu’une seule cible cellulaire mais une multitude de cibles, ce qui peut se traduire par des effets secondaires) et le principe très novateur de cibler la cellule hôte plutôt que les pathogènes viraux, afin d’obtenir des effets antiviraux à large spectre tout en diminuant les risques de résistances virales aux traitements. « Cette technologie consiste en la caractérisation par séquençage NGS de la signature transcriptomique cellulaire de patients infectés, à partir de laquelle sont sélectionnées des molécules candidates au repositionnement comme antimicrobiens sur la base de leurs signatures cellulaires inverses de celles des infections », précise le Dr. Manuel Rosa-Calatrava, Directeur de Recherche INSERM, co-directeur du laboratoire VirPath et co-fondateur de Signia Therapeutics. « Cette stratégie permet notamment d’être en capacité de répondre très rapidement face à une crise sanitaire épidémique ou pandémique par exemple, en allant sélectionner des composés disponibles dans la pharmacopée » précise t-il.
Un vivier de molécules inépuisable et un appui fort de PULSALYS
Deux stratégies non exclusives sont menées par Signia Therapeutics : repositionner soit des médicaments déjà sur le marché, soit des molécules dont le développement a été arrêté en phases cliniques pour des raisons diverses, et qui « dorment » dans les chimiothèques des laboratoires pharmaceutiques. « Dans la première catégorie, Signia Therapeutics a déjà repositionné et protégé plusieurs médicaments, dont le Diltiazem, utilisé depuis de nombreuses années comme anti-hypertenseur, et qui est actuellement évalué en essai clinique de Phase II (FLUNEXT) pour son repositionnement comme inhibiteur des virus influenza » indique Philippe Personne, ajoutant que dans la seconde catégorie, le gisement est phénoménal, avec des dizaines de milliers de molécules pour lesquelles les investissements se sont fait en pure perte. « Plus de 1300 molécules ont été criblées à ce jour, ce qui nous a permis de repositionner 8 médicaments pour de nouvelles indications thérapeutiques anti-infectieuses et protégées par 5 familles de brevets internationaux licenciées par PULSALYS à Signia Therapeutics. PULSALYS et Lyon Ingénierie Projet ont accompagné le laboratoire VirPath dans la constitution et le transfert de ce portefeuille précieux de brevets » révèle-t-il.
PULSALYS est très impliqué dans le projet avec un appui important qui s’est traduit par un financement de 150 000€ portant sur un programme de développement technologique de 12 mois avec une stratégie étoffée de propriété intellectuelle, l’achat de consommables de laboratoires mais surtout le recrutement d’une développeuse dédiée, le Dr. Julia Dubois, afin de permettre l’avancée du projet. Sur la base de la caractérisation par le laboratoire du Mode d’Action du Diltiazem, cet investissement a notamment pour objectif de démontrer l’efficacité de ce médicament repositionné contre d’autres infections respiratoires en modèles ex vivo et animal. PULSALYS a également permis à la startup d’être labellisée French Tech Seed en 2019. Suite à la levée de fonds finalisée fin 2019, PULSALYS est entrée au capital de Signia Therapeutics tout comme EZUS qui a également investit significativement dans la startup.
Un deal gagnant-gagnant avec l’industrie pharmaceutique
Une chimiothèque privilégiée de molécules à haute valeur ajoutée a été confiée par Sanofi à Signia Therapeutics, pour les évaluer sur sa plateforme de « Drug Discovery and Repositioning » SIGNATURA et repositionner certaines d’entre elles dans de nouvelles indications thérapeutiques, notamment anti-infectieuses. « Une fois sélectionnées sur la base de leur signature transcriptomique, les molécules candidates sont ensuite évaluées pour leur effet antiviral potentiel, dans nos différents modèles physiologiques d’infection, notamment d’épithélium respiratoire humain reconstitué et animal » explique le CEO. L’approche de repositionnement de médicaments permet une diminution drastique des coûts et de la durée de R&D jusqu’à la mise sur le marché (300 millions $ et 6 ans vs 1 à 2 milliards $ et 10 à 12 ans pour le développement classique de molécule de novo). De façon complémentaire, la stratégie de Signia Therapeutics offre également la possibilité de rentabiliser davantage les investissements antérieurs faits par les laboratoires pharmaceutiques.
« La beauté de l’approche est non seulement scientifique, médicale et économique, mais aussi éthique et sociétale » conclut Philippe Personne, tombé amoureux de la technologie découverte à travers un réseau lyonnais de Business Angels, au point de rejoindre l’aventure comme CEO fin 2018, étoffant ainsi l’équipe d’administrateurs de Signia déjà constituée de personnalités, comme Philippe Archinard notamment ! « Notre base de données propriétaire et notre plateforme de « Drug Discovery and Repositioning » SIGNATURA nous permettraient aussi de mettre en œuvre une force de réaction rapide dans le cas de l’émergence d’un nouveau pathogène en identifiant un traitement potentiel dans la pharmacopée existante » annonce-t-il. Avec l’arrivée récente de Frédéric Galli au poste de Chief Business Officer, Signia Therapeutics affiche son ambition d’entrer dans une nouvelle phase de développement, d’une part à travers des partenariats avec les acteurs industriels majeurs dans le domaine des maladies infectieuses, d’autre part en préparant une levée de rang A pour 2020. La préparation de l’accès au marché, en particulier en Europe, pour le diltiazem repositionné, est d’ores et déjà engagée via un processus d’« early dialogue » avec les institutions compétentes, comme par exemple l’EUnetHTA (EUropean network for Health Technology Assessment), ceci afin d’anticiper au mieux les recommandations des autorités réglementaires.
L’équipe de Signia Therapeutics sur l’image ci-dessus
Andrés Pizzorno, co-fondateur et Post-doc VirPath ; Manuel Rosa-Calatrava, co-fondateur, Directeur de Recherche INSERM, co-Directeur du Laboratoire VirPath ; Philippe Personne, CEO Signia Therapeutics ; Frédéric Galli, CBO Signia Therapeutics ; Olivier Terrier, co-fondateur, Chercheur CNRS VirPath ; Julien Fouret, Responsable IT, Signia Therapeutics ; Claire Nicolas de Lamballerie, Responsable Bioinformatique Signia Therapeutics ; Blandine Padey, Doctorante CIFRE Signia Therapeutics (de gauche à droite).